中药复方是中医临床用药的主要形式，遵循“君、臣、佐、使”的组方原则、七情配伍规律及性味主治理论，以多成分、多靶点、多途径的形式发挥药效，达到治疗病症的目的。配伍特别是“药对”配伍是中药复方用药的特色和优势所在[1]。“药对”又称“对药”，是历代医家积累临床用药经验的升华，也是复方配伍规律研究的基础和重要切入点之一。据《金匮要略》记载，半夏厚朴汤方中半夏PinelliaeRhizoma、厚朴MagnoliaeOfficinalisCortex2味药的配伍比例为4∶3，具有燥湿化痰、行气散结的功效，主要用于治疗痰气交阻之呃逆呕吐、脘腹胀满、梅核气等病证。二药君臣配伍主要利用半夏、厚朴药材的气、味、性相同，归经及治疗相近，可以达到叠加药效、协同互补的作用。
本文主要对半夏、厚朴单味药材化学成分、抗肿瘤功效物质基础及相关机制进行总结分析，找出存在的问题，并提出代谢组学结合网络药理学研究半夏-厚朴药对的思路与方法，为二者联合抗肿瘤研究提供理论基础及思路指导。
1半夏抗肿瘤作用研究
1.1半夏化学成分研究
半夏是天南星科多年生草本植物半夏Pinelliaternata(Thunb.)Breit.的干燥块茎，化学成分比较复杂，主要含有生物碱、核苷、有机酸等有效成分[2-3]。生物碱类成分主要为L-麻*碱、葫芦巴碱、胆碱等[4]；核苷类成分主要为鸟苷、尿苷和腺苷等[5]；有机酸类成分主要包括琥珀酸、棕榈酸、亚油酸等[6]；同时含有β-谷甾醇、氨基酸、半夏蛋白、多糖等成分[7]。
1.2半夏抗肿瘤作用物质基础及其作用机制
动物模型和细胞模型实验表明，半夏提取物/有效部位的抗肿瘤作用是确切的，但半夏抗肿瘤作用的物质基础尚不明确[8]。现已证明半夏提取物/有效成分对肝癌[9-17]、宫颈癌[18]、胃癌[19-21]、卵巢癌[22-24]、肺癌[25]、白血病[26-27]、乳腺癌[28]、腹水瘤[29]、胆管癌[30]等多种肿瘤细胞具有显著的抑制作用，其抗肿瘤作用机制也是多种多样的，见表1。
2厚朴抗肿瘤作用研究
2.1厚朴化学成分研究
厚朴是木兰科植物厚朴MagnoliaofficinalisRehd.etWils.或凹叶厚朴M.officinalisRehd.etWils.var.bilobaRehd.etWils.的干燥干皮、根皮及枝皮，研究发现厚朴含有木脂素类、生物碱类、挥发油等活性成分[31-33]。木脂素类成分主要包括厚朴酚、和厚朴酚、4-O-甲基和厚朴酚、obovatol、4′-methoxymagndialdehyde、magnaldehydeB等[34-36]；生物碱类成分主要为厚朴碱、木兰花碱、木兰箭*碱等[37]；挥发油类成分主要包括桉叶油醇及其异构体等[38-40]。除此之外，厚朴叶中还含有落叶松脂素、松柏苷、金丝桃苷、异槲皮苷等成分[41-42]。
2.2厚朴抗肿瘤作用物质基础及其作用机制
从中药中寻找活性成分作为小分子靶向性药物，是抗肿瘤药物的研究方向之一[43]。厚朴中的典型代表性活性成分厚朴酚与和厚朴酚的抗肿瘤作用已被大量研究证实，而除此之外的其他物质抗肿瘤作用研究则相对较少。现已证明厚朴对肺癌[44-49]、肝癌[50-55]、胃癌[56-57]、结肠癌[58-59]、卵巢癌[60-61]、宫颈癌[35]、乳腺癌[62-64]、膀胱癌[65]、前列腺癌[66]、胆管癌[67]、鼻咽癌[42,68-69]、口腔癌[70]、甲状腺癌[71]等肿瘤细胞具有很好的抑制作用。除此以外，厚朴中活性成分还可抑制白血病[72-73]、神经胶质瘤[74]、黑色素瘤[75-76]、胶质母细胞瘤[77]等多种肿瘤细胞的生长和增殖，其抗肿瘤作用机制也是多种多样的，见表2。
3半夏-厚朴药对抗肿瘤功效物质基础及其机制研究存在的问题
虽然关于半夏、厚朴单味药材的化学成分和药理研究取得了一定进展，但也存在以下几方面的不足：①对半夏、厚朴单味药材研究较多，半夏-厚朴药对配伍研究较少；②对半夏、厚朴中已知抗肿瘤活性单一成分/组分研究较多，而对多种成分协同抗肿瘤研究较少；③以单一学科方法对半夏、厚朴药材抗肿瘤研究较多，多学科间关联性研究相对较少。以上存在的不足无法体现中药治病的整体性特点，对其作用机制、生物转化和代谢过程等系列研究也就成了无的放矢[78]，这也是当前中药研究中常面临的问题，寻找真正契合中医潜方用药的研究思路与方法仍将是未来科研工作者研究的重点。
4半夏-厚朴药对抗肿瘤功效物质基础及其机制研究思路与方法
针对上述存在的问题，综合现阶段的研究成果，笔者认为应注重多学科间关联性、整体性研究，借助代谢组学、网络药理学等先进技术并结合高通量、高灵敏度的现代分析仪器开展药对，特别是半夏-厚朴药对抗肿瘤功效物质基础及其机制研究，为进一步深入研究复方配伍规律提供理论基础和思路建议。
4.1半夏-厚朴药对抗肿瘤功效物质基础及其机制研究思路
半夏、厚朴药材有效成分/组分对多种恶性肿瘤细胞具有抑制作用，充分表明半夏、厚朴抗肿瘤以多成分、多靶点、多途径的形式发挥药效，为其药对配伍抗肿瘤研究奠定了基础。笔者认为应以半夏-厚朴药材作为整体研究对象，借助代谢组学、网络药理学等先进技术结合高通量、高灵敏度的现代分析仪器，从研究半夏-厚朴药对体内代谢物组[79]与药效的相关性来考察半夏-厚朴药对配伍前后对特定肿瘤动物模型的影响，简化研究过程，探究抗肿瘤功效物质基础及其机制。
4.2半夏-厚朴药对抗肿瘤功效物质基础及其机制研究方法
综合现阶段学者们的研究成果，笔者设想以A细胞移植瘤大鼠模型[80]为切入点，以代谢组学技术为依托，通过体内实验，建立基于代谢组学结合网络药理学及现代分析化学技术探索半夏-厚朴药对抗肺癌功效物质基础及其机制的方法。主要的技术路线如图1所示，具体如下：（1）基于非靶向代谢组学分析技术，采用GC/LC-MS法，检测半夏-厚朴药对配伍前后ig给予A细胞移植瘤模型大鼠的血浆成分，运用多元变量分析技术即主成分分析（PCA）和正交偏最小二乘法判别分析（OPLS-DA）[81]分析内源性代谢物变化，比较配伍前后代谢差异成分，对代谢差异成分进行全面地定性和定量分析，并由此筛选出半夏-厚朴药对大鼠体内抗肺癌A潜在的“代谢标识物”；（2）基于靶向代谢组学分析技术，对潜在的“代谢标识物”采用液相色谱/四极杆飞行时间质谱（LC-Q-TOF-MS）法[82]，以同位素标准品为参照进行有针对性地、特异性地检测分析及靶标验证，由此确定的显著代谢差异物极有可能是半夏-厚朴药对抗肺癌A真正的功效物质；（3）对潜在的“代谢标识物”进行抗肺癌A作用机制研究分析，利用KEGG数据库[83]进行MetPA通路富集分析整合[84]，寻找/筛选与抗大鼠肺癌A最相关的代谢途径/通路；（4）对半夏-厚朴药对抗肺癌作用机制进行预测分析，基于网络药理学分析技术，依托中药系统药理学分析平台（TCMSP）[85]寻找半夏、厚朴单味药的药效成分和作用靶点，同时对代谢组学技术筛选的代谢差异成分进行成分补充，根据分子相似性的理论[86]，比较发现与抗肺癌A相关药物具有相似活性的化合物作为药对活性成分，再利用分子对接方法[87]对半夏-厚朴抗肺癌A作用靶点进行虚拟筛选，根据分子对接结果构建“药-靶网络”，分析半夏-厚朴中活性成分与靶点、代谢通路的作用情况，找出与抗大鼠肺癌A的靶点及相关的代谢通路，并与上述代谢组学研究得出的代谢途径/通路进行分析整合，以此阐明与半夏-厚朴抗大鼠肺癌A最关联的作用机制。
5结语
近年来，随着代谢组学、网络药理学等多学科的交叉融合，在药物之间的相互作用、药物与机体之间的相互作用等方面研究体现出了较强的优越性，所体现的“整体性、系统性和综合性”与中药的“多组分、多靶点和整合调节”高度吻合，可作为中医药研究的新手段[88-90]。药对作为单味中药的拓展以及复方用药的基础，不可避免地将成为中药未来研究的重要环节。以药对为突破口，积极开展药对配伍功效物质及其机制的研究，运用代谢组学、网络药理学等先进技术结合高通量、高灵敏度的现代分析仪器来探究药对，特别是对其功效物质基础及其机制的研究，形成“机体代谢物组-疾病-功效物质-作用机制”的环环相扣，不仅遵循和继承了中医药整体观的理论，又证实了中医药的疗效。基于中医药理论结合现代科学技术知识与方法策略，以药对为突破口，进行系统、深入的研究，必将有力地揭示方剂配伍规律的科学内涵，并加快中药现代化和国际化进程。
参考文献（略）
来源：袁海建，李国银，姜俊，陈靖靖，贾晓斌，封亮，刘玉梅，半夏-厚朴药对抗肿瘤功效物质基础及作用机制研究新思路[J].中草药,,49(8):-.
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